Анри де Тулуз-Лотрек на протяжении всей жизни был близок с матерью, которая стала главным человеком в его жизни, особенно после трагичных случаев, подорвавших здоровье художника. Отец в обществе был известен как эксцентричная личность, часто менял место жительства, отчего пострадало образование Анри. Тулуз-Лотрек говорил про отца: «Если встретил моего отца, то будь уверен, что надо будет остаться в тени». Однако именно благодаря отцу, который любил развлечения, Анри с ранних лет познакомился с ежегодной ярмаркой и цирком. Впоследствии тема цирка и развлекательных, увеселительных заведений стала основной в творчестве художника.
В возрасте 13 лет, в мае 1878 года Анри, вставая с кресла, ломает шейку бедра правой ноги. В августе 1879 года Тулуз-Лотрек падает в канаву и получает перелом шейки бедра левой ноги. После этого случая ноги прекратили расти и оставались длиной 70 см на протяжении всей жизни художника. Скорее всего, кости медленно срастались и рост конечностей остановился по причине наследственного заболевания — бабушки Анри приходились друг другу сёстрами.
Физический дефект лишил Анри де Тулуз-Лотрека возможности заниматься подобающими его возрасту занятиями. Семья с трудом перенесла несчастье — Анри, единственному сыну в знатном аристократическом роду, был преграждён путь в военные, также он не мог присутствовать на балах и выезжать на охоту. Помимо того, вероятность того, что Тулуз-Лотрек найдёт себе достойную пару и сможет продолжить род, сильно уменьшилась. Свой маленький рост художник компенсировал потрясающим чувством юмора: Тулуз-Лотрек был приятным собеседником, а говоря о своём недуге, часто прибегал к самоиронии.
Тулуз-Лотрек говорил, что если бы не травмы, он бы с удовольствием стал хирургом или спортсменом. В его студии была поставлена машина для гребли, на которой Анри де Тулуз-Лотрек любил упражняться. Единственный вид спорта, который был под силу художнику, — это плавание.
В любви ему не везло, низкий рост (152 см) и внешность инвалида вызывали насмешки, все его серьёзные романы заканчивались неудачно. Тулуз-Лотрек был известным ценителем алкоголя, он популяризовал коктейли. Лотреку приписывают изобретение коктейля «Землетрясение», в котором коньяк пополам смешивается с абсентом, хотя такая смесь была известна и до Лотрека. Умер от алкоголизма и сифилиса в родовом замке на руках матери, не дожив до 37 лет.
Вдохновлялся искусством постимпрессионистов, в особенности творчеством Поля Сезанна, Эдгара Дега, и японскими гравюрами. В 1882 г. приехал в Париж, а в 1884 году обосновался на Монмартре, где прожил до конца своих дней. Одним из первых всерьёз занялся рисованием афиш (литографией). Часто рисовал проституток и жизнь монмартрских кабаре, вёл соответствующий образ жизни. Его моделями были танцовщицы «Мулен Руж» Луиза Вебер (Ла Гулю) и Жанна Авриль, клоунесса Ша-У-Као, поэт и театральный деятель Аристид Брюан, танцор Валентин Бескостный, певица Иветта Гильбер.
За творческую жизнь, которая длилась меньше 20 лет, Тулуз-Лотрек создал 737 картин, 275 акварелей, 363 гравюры и плаката, 5084 рисунков, несколько керамик и витражей.
При жизни Тулуз-Лотрека критики были в основном настроены недоброжелательно по отношению к художнику и его творчеству. Признание к нему пришло через несколько лет после смерти.
